Vil kurere sjeldne immunsviktsykdommer med genredigering

Primære immunsviktsykdommer er en samlebetegnelse for flere hundre ulike diagnoser. 

Nøyaktig forekomst er ukjent, men rundt 600 personer i Norge lever med primære immunsviktsykdommer, som innebærer at benmargen danner feil type blodceller og immunceller.

Emma Maria Haapaniemi er lege og forsker ved Universitetet i Oslo (UiO), med doktorgrad i genetikken bak primære immunsviktsykdommer.

Hun forteller at det har skjedd en stor utvikling på området, men at det er utfordringer med dagens behandling. 

Hennes forskergruppe jobber med å utvikle en metode der de bruke genredigering, med teknologien CRISPR, som behandling for alle primære immunsviktsykdommer.

– Jeg håper vi kan ha en metode til bruk i klinikken innen fem til syv år, sier Haapaniemi til Dagens Medisin.

 

Infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreft

Hun forteller at da hun først begynte å jobbe med primære immunsviktsykdommer, var det ansett som veldig sjeldne sykdommer.

– Du forsto at pasientene hadde en forferdelig sykdom, men du forsto ikke egentlig hvilken sykdom de hadde, sier Haapaniemi.

Da det kom ny teknologi for gensekvensering, som gjorde det mulig å sekvensere hele DNAet – hele genomet – endret dette seg.

– Plutselig fikk vi ulike diagnoser for disse pasientene, og vi kunne knytte dem til ulike gen-defekter. Da skjønte vi at primære immunsviktsykdommer ikke er så sjeldne som vi hadde trodd.

Hun forklarer at man hadde trodd at det hovedsakelig dreide seg om pasienter som fikk alvorlige infeksjoner, men at den nye kunnskapen viste at immunsvikten kunne gi utslag på flere ulike måter.

Noen har infeksjoner, men det er også pasienter med alvorlige autoimmune sykdommer, og pasienter med høy feber som kommer og går, uten at man finner et smittestoff. I tillegg er det noen pasienter som får sjeldne kreftformer, forteller Haapaniemi.

Symptomene kan være diffuse. Og pasientene må gjerne gjennom en rekke ulike tester, gjennom mange år, før de får riktig diagnose.

De senere årene har nyfødte blitt screenet for alvorlig kombinert immunsvikt, og screeningen fanger opp to-tre barn per år. De fleste fanges opp utenom screening.

 

Behandlingen har begrensninger

Uansett om rett diagnose stilles, har dagens behandling sine begrensninger, ifølge Haapaniemi.

De sykeste pasientene får benmargstransplantasjon. Til andre pasienter gis det blant annet forebyggende behandling med antibiotika og behandling med immunglobuliner (antistoffer). Det er også noen nye biologiske legemidler, som brukes ved kreft og autoimmune sykdommer, som kan tilbys immunsvikt-pasientene dersom man kjenner gendefekten deres, forteller Haapaniemi.

Problemet er at for en del av pasientene virker disse behandlingene bare en periode, uten at man vet helt hvorfor. Eller pasientene får bare en delvis effekt av behandlingen. Det kan for eksempel gi utslag i at man får kontroll over de autoimmune-symptomene til pasienten, men at det blir større problemer med infeksjoner.

– Det er bakgrunnen for at jeg har begynt å undersøk om man kan bruke CRISPR genredigering for å kurere disse sykdommene, sier forskeren. 

 

Vil korrigere pasientens stamceller

Tankegangen er den samme som ved benmargstransplantasjon, der pasientens syke benmarg erstattes med friske benmargceller fra en donor, forklarer forskeren.

– Med CRISPR-metoden vi jobber med nå, tar vi heller stamceller fra pasientens egne benmarg og korrigerer det som er feil med dem, før vi setter dem tilbake i benmargen.

Det er flere fordeler ved CRISPR, ifølge forskeren.

– Blant annet er det når man bruker benmargceller fra en donor, risiko for at disse støtes bort av pasientens egne celler. For å forebygge det er det nødvendig med kraftig cellegiftbehandling. I tillegg kan det være vanskelig å finne en donor som matcher mottakeren. Dette gjelder særlig for innvandrerpopulasjonen.

– Med CRISPR er ikke tilgjengelighet en utfordring, og det er ikke nødvendig med like kraftig cellegiftbehandling.

 

Metoden har en stor svakhet

Det høres kanskje ut som en «enkel» løsning, men det er mange hindre på veien, understreker forskeren.

– CRISPR er per i dag veldig effektivt hvis du vil ødelegge en del av genomet, som for eksempel bare klippe ut noe. Men hvis du vil gjøre en endring, der du faktisk korrigerer en mutasjon tilbake til det normale, er det mye vanskeligere.

– Det vi har jobbet mye med er å gjøre dette på en trygg og effektiv måte.

Så langt har Haapaniemi og kollegene jobbet med noen sykdomsmodeller. Men nå tar de steget videre for å nå målet om å kunne kurere alle primære immunsviktsykdommer.

– I dag kjenner vi til cirka 500 forskjellige gener som kan ha defekter som gir primære immunsviktsykdommer. Og alle disse 500 genene har mange forskjellige defekter.

– Vi har brukt noen av sykdommene som modeller, og det vi jobber med nå er å utvide slik at vi kan bruke teknikken på en hvilken som helst pasient, med en hvilken som helst mutasjon, og korrigere den i stamcellene og sette cellene tilbake. Målet er at metoden skal være veldig effektiv og individtilpasset.

Metoden har en stor svakhet, og det er at dersom pasienten har modifikasjoner i et bestemt gen som gir økt risiko for kreft senere i livet, kan CRISPR-behandlingen føre til at kreften slår ut tidligere.

– Derfor vil vi ikke behandle disse pasientene. Risikoen er knyttet til en spesiell mutasjon – p53 – og vi må screene pasientene for å se etter slike mutasjoner.

 

Kan også brukes til å behandle kreft

Emma Haapaniemis gruppe er blitt en del av det nye senteret for fremragende forskning for persontilpasset immunterapi (PRIMA) ved UiO.

– Grunnen til at vi er på et senter som er mest rettet mot kreft, er at teknikkene vi utvikler for å behandle primære immunsviktsykdommer, også kan brukes til å behandle kreft.

– Når vi behandler immunsviktsykdommer, korrigerer vi mutasjoner. Når vi behandler kreft, kan vi sette inn korrigerende gener i T-celler, slik at de T-cellene kan angripe kreftcellene. Det er samme prosess. Vi er med i senteret slik at teknologiutviklingen kan brukes til begge sykdommene.

 

Bygger opp infrastruktur

Når man i dag bruker celleterapi-behandling på pasienter her til lands, sendes pasientens celler utenlands, hvor de modifiseres og sendes tilbake. Haapaniemi-gruppen jobber sammen med PRIMA og den nyetablerte Center for Advanced Cell Therapy (ACT) med å bygge opp infrastrukturen for å kunne gi celleterapi-behandling i Norge.

– Dette er ganske krevende behandling, så vi må ha en spesifikk lab med personer som vet hvordan man lager celleproduktene vi trenger. Og klinikere som er vant til slike behandlinger.

– Vi holder på å bygge opp denne infrastrukturen, så vi kan få slike behandlinger ut i klinikken.

 

Stamcelle-redigering testes i USA

Den CRISPR-metoden som Haapaniemi og kollegene tester ut, med redigering av stamceller, er allerede i klinisk utprøving som kur for andre sykdommer, i USA.

– En metode som er i utprøvning og som har gått ganske bra, er behandling for sigdcelleanemi og andre sykdommer som skyldes feil med hemoglobin. Slike hemoglobinpatier er ganske enkle å behandle med CRISPR.

UiO-forskeren tror denne metoden vil komme til Norge innen fem år. 

Hvorvidt Haapaniemis forskningsgruppe klarer å levere CRISPR-behandling som kan brukes mot primære immunsviktsykdommer innen fem til syv år, avhenger blant annet av hvordan det går med de kliniske utprøvningene i USA.

– Om det går fint og det ikke kommer noen komplikasjoner, er det enklere for oss. Om det blir problemer der, kan det bety at det tar lengre tid for oss også.

 

Infrastruktur og pris

– Hva er de største utfordringene på veien?

– Vi trenger infrastruktur for å skalere opp og produsere disse cellene selv. At den ikke finnes og må bygges opp er den største utfordringen akkurat nå. Det finnes noe infrastruktur, men den er rettet mot andre typer cellterapi-behandlinger. Nå forsøker vi å få den større og mer oppdatert.

Den neste store utfordringen, vil være at prisen på denne typen behandling vil være høy – særlig i starten, forteller forskeren.

– Det er ofte slik med nye behandlinger, de er dyre i begynnelsen så går prisen ned med tiden. Men det kan være en bøyg som vil gjøre det vanskelig å få behandlingen inn i klinikkene.

– Alternativet, benmargstransplantasjon, koster betydelig mindre når det går bra. Når det går galt kan behandlingen likevel bli svært dyr. Når det kommer en ny metode, må den virkelig være mye bedre for at den skal kunne konkurrere.

Sikkerheten ser hun ikke lenger som den største utfordringen.

– Sikkerheten og effektiviteten ser det ganske bra ut, særlig når man velger de rette pasientene.

 

Flere muligheter

Det finnes også andre måter man kan bruke CRISPR til å behandle denne pasientgruppen, for eksempel ved å legge CRISPR inn i blodbanen, så den selv korrigerer stamcellene inne i benmargen.

Men dette er krevende, og vil være noe som ligger langt frem i tid, ifølge Emma Haapaniemi.

En tredje mulighet er å korrigere T-cellene – som er en viktig del av immunforsvaret – i stedet for stamcellene.

Dette er enklere enn korrigering av stamceller, men passer bare for pasientene som har T-celle-defekter. Det er også usikkert hvor lenge en slik tilnærming vil hjelpe, forklarer hun.

 

Håper å kunne behandle sjelden kreft

HAAPANIEMI-GRUPPEN: Fra venstre Monika Szymanska, Hans Christian Erichsen Landsverk, Sigrid Fu Skjelbostad, Britt Olaug Lindestad, Shiva Dahal-Koirala, Pavel Kopcil, Anna Komisarczuk, Oline Rio og Emma Haapaniemi. (Katariina Mamia, Zhuokun Li, Carolina Ervik, Thapelo Mathabela, Jacob Conradi og Tuva Sundell var ikke til stede da bildet ble tatt. Foto: Øystein Horgmo/UiO

For å tilpasse teknikken best for de nordiske pasientene, jobber barneimmunolog Hans Christian Erichsen Landsverk deltid i prosjektet. 

Erichsen Landsverk er overlege og hovedansvarlig for barn og ungdom med immunsvikt-sykdommer på Oslo universitetssykehus (OUS) Rikshospitalet. Her behandles det store flertallet av barn og unge med immunsvikt i Norge.

I forskergruppen bidrar han med klinisk kunnskap og rekruttering av pasienter.

– Vi har etablert et register over immunsvikt-pasienter og inkluderer nå et forskningsregister. Det blir jeg som skal inkludere pasienter i prosjektet, forteller han.

Det siste halvåret har han jobbet med å finne spesifikke pasientgrupper der det kan være aktuelt å bruke CRISPR til å korrigere såkalte perifere T-celler som normalt skal aktiveres mot smittestoffer.

Når noen av immunsviktpasientene får virus og soppinfeksjoner, kan det være vanskelig for dem å bli kvitt infeksjonen, i noen tilfeller kan det bli livstruende, forteller overlegen.

– Hvis vi kunne korrigere de perifere T-cellene så de kunne forsvare pasienten mot virus og sopp, hadde det vært fantastisk.

En pasientgruppe som har utpekt seg, er de som utvikler kreft fordi immunforsvaret deres ikke klarer å kontrollere Epstein-Barr-viruset, som vanligvis forårsaker kyssesyke. Den eneste måten å behandle denne kreftsykdommen hos disse pasientene er ved benmargstransplantasjon. 

– Det er en gruppe pasienter som er for gamle til å få utført benmargstransplantasjon. Vi transplanterer sjelden etter fylte 40 år fordi risikoen er for stor.

– Hvis vi ved å endre de perifere T-cellene med CRISPR, kunne gitt immunsystemet deres bedre viruskompetanse slik at det gjenkjenner og kan kontrollere Epstein-Barr-viruset, kan man stanse spredning av kreft og få tilbakegang av svulster. Det vil redde liv. Dette er sjeldne tilstander, men det er flere pasienter i Norge som vi ikke vil greie å behandle i dag dersom de utvikler kreft.

 

Tror T-celler blir første steg

Han tror korrigering av T-celler vil være første steg for klinisk utprøvning, mens å korrigere stamcellene vil komme på et senere tidspunkt.

Han viser til at konsekvensene dersom det ikke går som planlagt, blir større med redigering av stamcellene. Risikoen er mindre når de jobber med perifere T-celler, fordi T-cellene vanligvis bare er i sirkulasjon i et begrenset tidsrom.

– Men hvis det på sikt viser seg at det er trygt og effektivt, kan vi også korrigere stamceller. Da blir det en endelig kurativ behandling på lik linje med stamcelletransplantasjon i dag.

Erichsen Landsverk forteller at flere barn med immunsvikt får transplantert inn hematopoetiske stamceller fra en donor, i en benmargstransplantasjon. 

– Av barn og ungdom som stamcelletransplanteres i Norge, har en tredjedel medfødte immundefekter. Dette har gått veldig bra de siste 5-10 årene. For å begynne med CRISPR som et alternativ, må vi vise at det er likeverdig eller bedre behandling.

 

– Vil være et stort fremskritt

Han forklarer at man per i dag kjenner de aktuelle genfeilene hos rundt 30 prosent av pasientene. Og dette er en forutsetning for å kunne gjøre genredigering.

– Hva vil det bety for pasientene dersom dere lykkes med å behandle primære immunsviktsykdommer med CRISPR?

– Hvis vi får til dette, vil det til en viss grad revolusjonere behandlingen for immunsviktpasientene, da kan vi korrigere akkurat der genfeilen er og forhåpentlig klare oss med mindre kjemoterapi som forbehandling.

– Nå kjenner vi til cirka 500 forskjellige gen-defekter som forårsaker immunsvikt. Her kan CRISPR potensielt være en kjempefordel når vi øker effektivitet for hvor mange vi klarer å korrigere.

– Hvis vi får til et samlebåndprinsipp for å korrigere genfeil, vil det være et stort fremskritt. Eksisterende vektorbaserte genterapier for immunsvikt har det tatt mer enn 10-15 år å utvikle for hver enkelt av sykdommene.

Han ser for seg at genredigering med CRISPR kommer til å bli viktig behandling for mange monogene sykdommer – altså sykdommer som oppstår når en person har et defekt gen – særlig de som har med hematopoetiske stamceller å gjøre.

– Det er veldig mange som jobber med dette over hele verden. Jeg tror det kommer til å bli viktig. Om det skjer om fem, ti eller femten år, er vanskelig å si. Tidsperspektivet er vanskelig å se for seg, for det er sjelden alt går som man planlegger.

Les også: Britiske leger: Ny genterapi kan kurere blødersykdom