Nyheter for deg som jobber i helsevesenet

 
  • Abonnere
  • Annonsere
  • Kontakt oss
  • Nyhetsbrev
  • RSS
  • Facebook
  • Twitter
  • Ledig jobb
  • Logg inn

Den blodige veien til Marevan

Et blodig drama fant sted foran landbruksinstituttet i Madison i USA i 1935: En rasende farmer spjæret et kadaver med slakterkniv, tømte et spann med ukoagulert blod og ga forskerne beskjed: «Hvis dere ikke legger om og finner ut av problemet, kan det hende dere er i live om en måned - men uten stilling».

Publisert: 2009-11-13 — 11.42 (Oppdatert: 2015-05-21 — 18.15)
Denne artikkelen er over syv år gammel.

Helge Stormorken,  professor dr.med., emeritus.

DET ER VELKJENT at rundt 800.000 nordmenn emigrerte til Amerika de siste tyve årene på1800-tallet og de første tyve årene av 1900-tallet. Fordi en stor del av utflytterne kom fra småbruk, var det naturlig å bli farmer. De fleste havnet i Ontario, Minnesota, Dakotaene ogWisconsin - rundt de store sjøene.

Og det var hvete og mais det mest dreide seg om. I forhold til arealene var husdyrholdet sparsomt, og naturgjødsel var i underskudd for å holde boniteten oppe. På denne tiden var det ikke kunstgjødsel til å bøte på utmattingen. Avlingene avtok derfor jevnt og trutt, og en hvitkløver - mer et ugress enn fôringsplante - overtok.

Rask og uventet død
I begynnelsen av 1900-tallet begynte rapporter om en mystisk sykdom på kyr å strømme inn. Rapportene var alarmerende fordi dyr som var friske om kvelden, kunne ligge døde neste morgen. Og ved avhorning, eller kastrering, kreperte dyr av forblødning. Diagnosene som ble brukt, var miltbrann eller blodforgiftning, noe som var naturlig med den raske og uventede død.

Utover mot 1920 økte rapportene så alarmerende at senatet i Ontario anmodet Veterinærfakultetet ved Universitet i Guelf om å sette ned en gruppe for å finne ut av problemet. Sjefen for gruppen var en glimrende forsker, veterinær Frank W. Shoefield. Han satte straks i gang obduksjoner og feltundersøkelser med sitt team. De fant fort ut at dette verken var miltbrann eller blodforgiftning.

Muggent høy med hvitkløver
Feltundersøkelsene viste at det bare var senhøstes og om vinteren at sykdommen slo ut, at den bare fantes hos kyr, ikke hos hest og forekom bare i besetninger der høyet var muggent og inneholdt hvitkløver.

I 1922 kunne Shoefield offentliggjøre funnene i den kanadiske veterinærjournalen og gi en effektiv oppskrift på å bekjempe ondet: «Ikke gi muggent høy hvis det inneholdt hvitkløver». En enkel og grei beskjed, men ikke lett og overholde på grunn av blant annet mangel på hesjestaur. En av måtene var å legge høyet under press i en grop, noe som lett ga grobunn for muggsoppene. Men ikke noe tydet på at Shoefields råd hadde virkning. Selv ikke en ny publikasjon, i den amerikanske veterinærjournalen, så ut til å hjelpe. «Farangen» fortsatte å herje.

Hvorfor hjalp ikke de effektive rådene? Svaret er mangel på kommunikasjon. Ikke var det TV, ikke radio, nesten ikke telefon, og de få lokale avisene var virkelig lokale og hadde lite å by på fra andre kilder. Faglige foreninger eller forbund som kunne avhjelpe mangelen på informasjon, manglet også. Av veterinærer var det få - og med skral utdannelse.

Men kvakkere som fôr omkring og utførte gjelding og avhorning, var det flust av.

«Søtkløvergåten»

Mangelen på kommunikasjon fortsatte langt ut i 1930-årene. Da hadde «farangen» etter hvert fått navnet Sweet clover disease, etter Shoefields funn og fordi denne kløveren har en bittersøt smak.

Shoefields team gikk i gang med å finne årsaken til at søtkløveren ble giftig ved å skaffe seg et forsøksdyr - ku er ikke egnet til det. Men kaniner forblødde fort på muggen kløver etter at de, ikke uten nøling, hadde satt den til livs. Teamet studerte effekten av forskjellige uttrekk og ikke minst isolerte de muggsoppene som ledet til elendigheten. Dette innebar utvikling av medier for dyrking og artsbestemmelse av sopp, og primitive metoder for å måle blodets levringsevne.

Den første overraskelsen var at blant de mangfoldige soppartene som finnes, var det én som utviklet giften, en Aspergillus. Av den finnes mange undergrupper, og neste overraskelse var at bare én av dem igjen var ansvarlig: Timotei, rødkløver og alfa-alfa var harmløse. Altså et utrolig treff med en helt spesiell type hvitkløver og en helt spesifikk muggsopp skulle til for å utvikle giften. Høy av forskjellig type - og muggent av ulike sopper - har nok kyr fått i seg mange steder på kloden uten at de har forblødd.

Hva gjør blodet ukoagulabelt?
Gruppen undersøkte så videre hva som mer spesifikt ledet til at blodet ble stående flytende over lang tid. Ved å tilsette en tidel av normalt blod, kom det full levring. Det indikerte at fibrinogenet måtte være til stede - og ble bekreftet ved at det falt ut ved oppvarming. Altså måtte det være noe i mekanismen som omdanner fibrinogenet til koagel som var i ulage.

På den tiden var det bare et fosfolipid, tromboplastin og jonisert kalsium som skulle til for å omdanne protrombin til trombin, og som i sin tur omdannet fibrinogenet. Og denne tidelen med protrombin ga nok trombin til at levringen kom i gang.

Gruppens konklusjon var riktig, men mangelfull. Lite visste de at denne mekanismen var mye mer komplisert. Det gikk 25 år før vår berømte landsmann Paul Arnor Owren (f. 1905 i Fåberg, død 1990), lege og professor i indremedisin ved Universitetet i Oslo og overlege ved Rikshospitalet 1949-70, fant den første nye faktor (Faktor V), som løsnet et skred av nye funn i levringsprosessen. I dag er det rundt 20 aktører, noen for og noen imot, for å få et balansert system. Og, som jeg har god erfaring med, ikke har vært det mest populære stoff å formidle.

Men gruppen hadde løst det problemet den var satt til å gjøre - og lagt et godt grunnlag for videre forskning. Hvis gårdbrukerne hadde fulgt deres råd, ville forblødningene ha forsvunnet. Men de fortsatte over hele området; de heller steg enn avtok.

Naturen slo tilbake
Dette kom til klart uttrykk i midten av 1930-årene. Da tok stormer vestfra med seg milliarder av tonn med støv som mørkla himmelen (Dust bowles) helt til New York - og skapte panikk og redsel for dommedag.

Dette fikk president Franklin D. Roosevelt til å sette i gang jordvernsakten - verdens første. Det hadde blitt en dyrebar lærepenge at naturen ikke tåler all slags fremferd, og en stor del av farmerne flyttet til andre steder - eller dro hjem.

De stakkarene som ble igjen, måtte slite med denne uhyggelige dauen, eller de solgte sin buskap. Indianerne var glade for billige kyr - de kjente hemmeligheten til «farsotten».

Blodig beskjed til forskere
Forblødningene herjet fremdeles i 1935 da det utspant seg et drama ved inngangen til det moderne landbruksinstituttet i Madison, Wisconsin. Farmeren Ed Carlson hadde hatt en «veterinær» til avhorning og kastrasjon i sin store buskap. I løpet av noen dager had- de mer enn seksti dyr blødd seg til døde, og han var rasende. Tidlig en morgen lastet han opp sin van med et ferskt kadaver og et stort spann med ukoagulert blod og satte kursen mot Madison.

Dette instituttet var, paradoksalt nok, i ferd med å utvikle nye gresstyper fordi hvitkløveren ga for dårlige avlinger. De som arbeidet der, var fremragende forskere innen flere felt, men hadde ikke fått med seg katastrofen som pågikk. Kommunikasjonen var fremdeles fraværende, kanskje var det «profesjons-styggen» som var ute.

Ed Carlson kom frem i god tid før arbeidstiden begynte, lastet av kadaveret og blodspannet foran den fine inngangsporten i glass og satte seg til å vente. Etter hvert kom den ene etter den andre og stirret forundret på ham, kadaveret og blodbøtta uten å forstå hva som var i gjære. Da alle så ut til å være kommet, drog han opp sin slakterdolk, hogg den inn og spjæret hele buken. Og mens blodet fosset ut, tømte han på med innholdet i bøtta. Både sjefen, Karl Paul Link, og de andre sto stumme. Carlson brøt tausheten med brysk røst: «Hvis dere ikke legger om programmet og finner ut av problemet dere ser her, kan det hende dere er i live om en måned - men uten stilling». Så satte han seg inn i sin van og forsvant.

Ingen hadde spurt hvem han var. Han kunne ha en høy stilling og således ha makt bak trusselen. I alle fall forlot de sitt prosjekt og la om til blodforskning. Dette krevde utvikling av nye metoder og tallrike forsøk og feilinger - de hadde ikke dagens mylder av avanserte metoder og muligheter til rådighet. Sjefen, Karl P. Link, var utdannet i USA og Europa og meget dyktig, men sta - noe han senere måtte betale for.

En revolusjonerende rottegift...
Etter fem års innsats var det ansvarlige stoffet funnet. Den 28. juni 1939 fikk gruppen beviset; rene krystaller. Dette ble behørig feiret, men i full hemmelighet. Nå kunne stoffet i krystallene analyseres. Etter nesten ett år, om kvelden den 1. april 1940, kunne de hjemmeværende sende Link et kodet telegram med Western Union om hemmeligheten: Søtkløvergåten var løst: Det var dikumarol som tok livet av kveget ved å gjøre blodet ukoagulabelt.

Det var ingen problemer med å patentere det sammen med en rekke andre nærstående varianter. Hele verden tørstet etter skadedyrgift. Den fikk navnet Warfarin, etter Wisconsin Agricultural Research Institute.

Preparatet var helt overlegent de eksisterende. Med bare noen milligram utåndet rotter og mus på få dager. Ingen reklame var nødvendig; pengene rant inn. Instituttet ble fort så rikt at det kunne utvide sin virksomhet og gi rikelig lønn til patenthaverne. Og ennå i dag slåss familiene om fordelingen.

Ulykkelig feilslutning
Under arbeidet med å finne den kjemiske formelen for giften, oppsto et forhold som trolig kostet Link-gruppen Nobelprisen. Under detaljanalysene kom det frem at ett av degraderingsproduktene var salisylsyre (SA). På denne tiden var SA-preparater utbredt som smertestillende medikament i USA, og det var velkjent at de hyppig ga blødninger (noen tabletter var på 8 g). Link sluttet at SA var komponenten som lå bak blødningseffekten, ikke dikumarolmolekylet.

Om vitenskapsfolkene bare hadde foretatt et overslag for konsentrasjonen av SA som kom ut av dikumaroldosen, ville de ha reddet seg ut av fadesen. Men Link forsvarte den innbitt lenge etter at det var klokt. Han til og med komponerte, og gjorde store penger på, en salisyltablett (Menacyl) som skulle være blødningsfri - ved å tilsette syntetisk vitamin K.

Men stoffet var langt mer verdt...
Det var ingen leger i teamet, og det ble ikke tenkt i denne retningen. Gruppen publiserte sin oppdagelse i J Biol Chem. i 1943. Det vakte stor oppmerksomhet og gikk ikke forskerne ved den berømte Mayoklinikken i Minnesota forbi.

Klinikken hadde tromboembolisykdommer på programmet og tok straks telefonkontakt for å få stoffet til utprøving - noe den fikk. Etter forsøk på et titalls hunder for å finne ut en rimelig startdose på pasienter, gikk de i gang. Den første var mørkhudet, «incidentally», som de sier. Men på den tiden var det få svarte på disse kanter. Pasienten overlevde, og etter hvert samlet klinikkens medarbeidere opp et materiale som kunne publiseres. Konklusjonen var at stoffet syntes å ha et stort potensial som middel mot hjerte- og karsykdommer. Dermed var antikoagulasjonsepoken i gang.

Det ble Paul Owren som kom til å bety mest for introduksjonen av denne nye behandlings- og forebyggelsesformen. Han var blitt den store kjendisen på feltet, og han ble invitert til tallrike amerikanske universiteter. Derfor kom han tidlig i kontakt med Madison-gruppen og Mayoklinikken. Hans kunn- skaper var midt i blinken, og han så det enor- me potensialet i den nye rottegiften. Med sin entusiasme var han som skapt til å få dette nye medikamentet over på et praktisk plan. Ikke helt uten egeninteresse - fordi hans me- tode for kontroll av effekten hos den enkelte pasient kunne bli en god inntektskilde. Og det ble den.TT-metoden ble fort en kjendis.

Rottegift til folk - nei takk!
Både i USA og i Europa var det motstand å møte - av to grunner: 1) Det tar lang tid å bevise et medikaments effekt og bivirkninger, og 2) den generelle aversjonen mot nytt. Mot- standerne hadde et veldig effektivt kort: Rot- tegift til folk, nei det får være grenser. Et mottrekk var å skifte ut Warfarin-betegnelsen. Det kjemiske navnet Dikumarol og en rekke andre,somMarevanogVaran,komibruk.

I Danmark, der en professor ved Rigshospitalet var imot, gikk implementeringen tregt. Her hjemme var Rikshospitalet for, naturlig fordi Owren ble professor der. Og da han fikk sin kandidat inn på Ullevål, ble de «medløpere», som det het fra motstanderne.

Siden det i begynnelsen forekom for mange alvorlige blødninger, var ulike meninger naturlig. Med god bedring i metodikk og omhyggelig pasientinstruksjon er blødningskomplikasjoner nå sjeldnere, men ikke tilfredsstillende. Genetikken har imidlertid også her kommet til hjelp.

Brytningstid for hemostasekontroll
Årene like før og etter 1940 var en rik tid for dem som hadde problemer enten med blødning eller tromboemboli. Ved siden av ovenstående hadde Dams gruppe i København funnet K-vitaminet med sine geniale studier av kyllinger på fettfri diett. Uten K-vit blødde de seg til døde fordi det er nødvendig for syntesen av flere koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX, X) i leveren. Funnet kunne derfor forklare blødningstendensen ved leversykdom.

Mekanismen ble fort kjent: Dikumarol konkurrerer ut Vit-K i syntesen - konstitusjonslikhet - av de faktorer som er K-avhengige. Ved styrt dosering kan konsentrasjonen av faktorene derfor nedsette tromboserisikoen.

Også en annen hemmer av koagulasjonen, Heparin, ble introdusert for klinisk bruk på samme tid - særlig takket være Erik Jorpes ved Karolinska i Stockholm. Han renset preparatet slik at det ble mulig å dosere noenlunde trygt. Dets virkning er som kjent å mangedoble det normale antitrombin i blodet. Det kan ikke brukes peroralt, men har til gjengjeld øyeblikkelig virkning og avhjelper Dikumarolets latenstid.

HELGE STORMORKEN har vært sjef for Institutt for tromboseforskning ved Rikshospitalet og er internasjonalt kjent for sin forskning. Han har oppdaget flere arvelige blødersykdommer hos mennesker og oppdaget blødersykdommer hos dyr. Han har en omfattende vitenskapelig produksjon og hatt en rekke tillitsverv innen nasjonale og internasjonale organisasjoner.

Innsikt, Dagens Medisin 19/09

Nyhetsbrev
Følg med på siste nytt fra Dagens Medisin ved å abonnere på vårt gratis nyhetsbrev og følge oss i sosiale medier.
Del:

Kommentarer

OBS! Du må logge inn for å kommentere

Bli medlem

Nyheter fra startsiden

Se opptak fra Post-ESMO-seminaret her!

Nyhetsbrev

Vil du abonnere på vårt nyhetsbrev?

Klikk her!